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绪论1

一、医学分子生物学定义1

二、医学分子生物学发展过程中的重要事件1

三、医学分子生物学的现状与未来3

第一篇 分子生物学基本原理6

第一章 基因的结构与功能6

第一节 基因的化学结构6

一、DNA和RNA的化学组成7

二、DNA的一级结构意指分子中的核苷酸排列顺序7

三、双链反向互补的右手螺旋是DNA的主要二级结构8

四、DNA在细胞内组装为致密结构9

第二节 基因的功能和组构12

一、结构基因为多肽链和特定RNA分子编码12

二、基因包含结构基因和调控序列13

第三节RNA的结构与功能16

一、信使RNA具有特征结构16

二、转运RNA有氨基酸接纳茎和反密码环17

三、核糖体RNA是核糖体的组成成分18

四、小分子RNA有不同的种类和功能19

第四节 核酸酶19

第二章 基因组的结构与功能20

第一节 人基因组的结构与功能21

一、人基因组中只有不到三万种基因21

二、人基因组中存在大量重复序列22

三、多基因家族与假基因24

四、线粒体DNA结构有别于染色体DNA24

第二节 原核生物基因组的结构与功能25

一、原核生物基因以操纵子方式组构25

二、原核生物中的质粒DNA25

第三节 病毒基因组的结构与功能26

第三章 基因组复制28

第一节 基因组DNA复制的基本过程和共同特点28

一、DNA复制是酶促化学反应29

二、DNA复制的基本过程29

三、DNA复制过程的共同特点30

四、DNA复制的保真性31

第二节 原核生物DNA的复制31

一、大肠杆菌DNA聚合酶32

二、大肠杆菌基因组DNA复制的基本过程32

三、原核生物DNA复制的调节34

第三节 真核生物染色体DNA的复制35

一、真核生物染色体DNA与原核生物DNA复制的主要不同点35

二、真核生物染色体DNA复制过程35

三、真核生物DNA复制的调控39

四、线粒体DNA的复制39

第四节 某些病毒基因组的复制41

一、腺病毒DNA的复制41

二、单链RNA病毒基因组的复制41

三、反转录病毒基因组的复制42

四、乙型肝炎病毒基因组的复制42

第四章 DNA损伤与修复43

第一节 DNA损伤43

一、导致DNA损伤的多种因素及其机制44

二、DNA损伤以多种类型存在46

第二节 DNA损伤的修复47

一、某些DNA损伤可以直接修复47

二、切除修复是最普遍的DNA损伤修复方式49

三、DNA严重损伤时需要进行重组修复51

四、跨越DNA损伤的复制后修复52

第三节 DNA损伤和修复的意义54

一、DNA损伤具有双重效应54

二、DNA损伤修复障碍与多种疾病相关54

第五章 基因表达56

第一节 RNA的转录合成56

一、基因组DNA是RNA合成的模板57

二、DNA指导的RNA聚合酶催化RNA合成57

三、转录起始复合体在启动子部位形成58

四、RNA链随着转录泡的移动得以延长60

五、转录终止受DNA模板上终止信号的控制60

六、初级转录物经转录后加工方可成熟61

第二节 蛋白质的生物合成——翻译64

一、蛋白质合成体系65

二、氨基酰tRNA合成酶保证氨基酸与tRNA的正确结合66

三、起始复合物的装配启动新生肽链合成67

四、新生肽链在核糖体上以连续循环形式进行延伸69

五、终止密码子导致肽链合成停止70

六、新生肽链经加工后成为具有功能的蛋白质71

七、真核生物蛋白质合成的其他特点72

第六章 基因表达调控74

第一节 基因表达调控的基本规律74

第二节 原核生物的基因表达调控76

一、转录水平的调控是原核生物基因表达的关键环节76

二、翻译水平的调控是对转录调控的补充79

第三节 真核生物的基因表达调控81

一、真核生物染色质结构直接影响基因转录81

二、转录速度决定RNA合成效率82

三、真核生物在转录后仍可控制mRNA的结构和功能85

四、翻译水平的调控决定蛋白质合成速度87

第四节 基因表达调控异常与疾病87

第七章 基因组学及相关组学88

第一节 基因组学89

一、基因组学的概念89

二、人类基因组计划89

第二节 后基因组学92

一、功能基因组学92

二、转录组学93

第三节 蛋白质组学93

一、蛋白质组和蛋白质组学的概念93

二、蛋白质组与基因组的比较94

三、蛋白质组学研究的内容和方法95

四、蛋白质组数据库95

五、蛋白质组学的应用及进展96

第四节 后基因组时代生命科学的发展趋势96

一、基因组学研究的深入96

二、基因组学相关领域97

三、基因组与后基因组研究将引发医学革命98

第八章 细胞信号转导99

第一节 细胞信号转导的分子机制99

一、细胞信号转导需要多种分子的相互作用99

二、信号转导分子以两种基本方式向下游传递信号101

第二节 不同受体介导的信号转导途径103

一、细胞内受体直接传递信号103

二、离子通道型受体通过控制离子流动而传递信号104

三、G蛋白和小分子信使是G蛋白偶联受体介导的信号转导途径的主要特征104

四、蛋白激酶偶联受体介导的信号转导途径主要涉及蛋白质的相互作用109

第三节 信号转导的基本规律和复杂性111

一、各种信号转导机制具有共同的基本规律111

二、一条信号转导途径中的功能分子可影响和调节其他途径111

三、细胞信号转导复杂且具有多样性112

第九章 细胞增殖分化的分子机制114

第一节 细胞增殖的分子基础114

一、细胞增殖是生长的主要因素之一114

二、细胞周期是细胞分裂过程中的有序事件115

三、细胞周期蛋白调节细胞周期中不同时相的正确转换115

四、不同时相转换的关卡是细胞周期调控的关键环节116

五、生长因子具有调节细胞生长与分化的作用118

第二节 细胞分化的分子机制120

一、细胞分化是一渐进过程并受到一系列细胞信号分子的调控120

二、胚胎干细胞分化具有全能性123

三、成体细胞的横向分化125

四、再生医学是21世纪医学研究的热点126

第二篇 疾病的分子生物学基础127

第十章 基因变异与疾病127

第一节 基因变异的基本概念128

一、基因变异包括DNA多态性和致病突变128

二、人基因组中有多种类型的基因变异129

三、基因变异是可以遗传的130

第二节 基因变异的生物学效应131

一、DNA变异可使基因功能减弱131

二、DNA变异可使基因功能增强135

第十一章 细胞异常增生性疾病的分子机制140

第一节 肿瘤细胞增殖机制140

一、癌基因141

二、抑癌基因143

三、癌基因与抑癌基因在肿瘤发生中的作用146

第二节 器官纤维化的分子机制147

第十二章 感染性疾病的分子生物学149

第一节 病原菌致病的分子机制149

一、病原菌的基因组149

二、病原菌毒素及其编码基因150

三、细菌毒素以各种方式影响宿主细胞功能151

四、抗药性基因的出现使细菌产生耐药152

第二节 病毒致病的分子机制154

一、病毒通过病毒受体进入宿主细胞154

二、病毒感染宿主的基本过程155

三、病毒感染对宿主细胞功能的影响156

第三节 典型感染性疾病的分子机制158

第十三章 炎症的分子机制161

第一节 炎症刺激信号及其受体161

一、生物性致炎因素的主要受体——TLR家族161

二、理化伤害性刺激信号受体162

第二节 参与炎症反应的细胞及其作用机制163

一、参与炎症反应的细胞163

二、炎症反应细胞聚集的分子机制163

第三节 主要炎症介质及其作用机制166

一、细胞释放的炎症介质166

二、体液中的炎症介质169

第四节 炎症反应相关的信号转导机制170

第五节 炎症反应的调控点172

一、早期炎症正向信号172

二、早期炎症终止信号173

三、组织损伤转向组织修复的信号174

四、中枢神经系统在炎症反应中的作用174

第十四章 心血管系统疾病的分子机制175

第一节 心血管活性物质与高血压175

一、心血管活性肽分为缩血管活性肽和舒血管活性肽175

二、缩血管活性肽和舒血管活性肽之间的平衡失调引起高血压175

三、一些气体分子是重要的心血管活性物质177

第二节 动脉粥样硬化的发病机制与分子基础177

一、血管平滑肌细胞转化和增殖的细胞外信号178

二、控制血管平滑肌细胞表型的转录因子179

三、高脂血症是动脉粥样硬化发生发展的重要原因180

四、慢性炎症反应贯穿于动脉粥样硬化发生发展的全过程180

五、活性氧促进动脉粥样硬化的发生与发展181

第三节 心肌肥厚的分子机制182

一、心血管活性肽和生长因子引起心肌肥厚182

二、心血管活性肽和生长因子致心肌肥厚效应的信号转导途径182

第四节 心律失常的分子机制183

一、编码心肌离子通道蛋白的基因突变引起LQTS183

二、多种因素参与房颤的发生184

第十五章 内分泌及代谢疾病的分子机制186

第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点186

一、内分泌系统的进化186

二、内分泌系统发育的分子调控187

三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点189

四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制190

第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例191

一、侏儒症191

二、糖尿病的分子机制192

第十六章 免疫系统疾病的分子机制195

第一节 免疫缺陷病的分子机制195

一、抗体基因的结构与表达异常引起B细胞免疫缺陷病196

二、TCR基因结构与表达异常引起T细胞免疫缺陷病199

三、T细胞和B细胞异常引起严重联合免疫缺陷病200

第二节 自身免疫病的分子机制201

一、HLA的基因组成及表达特点决定其功能201

二、HLA多态性与自身免疫病的易感性密切相关202

第十七章 应激反应的分子机制206

第一节 概述206

一、应激原是诱发应激反应的因素206

二、全身应激反应是多种信号分子协调体内多种细胞参与的全身反应206

三、一系列高度有序的细胞内事件构成细胞应激反应207

第二节 全身应激反应的相关分子207

一、激素是全身应激反应时产生的细胞间通讯信号分子207

二、急性期反应蛋白是在非特异性应激反应中大量产生的防御性蛋白208

三、热休克蛋白是在应激状态下保护细胞的蛋白成分209

第三节 细胞应激反应的分子机制211

一、细胞内DNA损伤诱发细胞应激反应211

二、低氧可诱发细胞应激反应213

三、活性氧和自由基可诱发细胞应激反应214

第十八章 衰老和老年退行性疾病的分子机制216

第一节 概述216

一、衰老是基因突变积累导致的细胞、组织和器官功能衰退216

二、分子改变是衰老的基础217

第二节 衰老过程受特定的基因控制217

一、衰老相关基因影响机体衰老的进程218

二、生物体存在延长寿命的长寿相关基因218

第三节 线粒体DNA与衰老219

一、线粒体DNA异常是线粒体病的分子基础220

二、线粒体DNA突变是衰老自由基学说的核心220

第四节 老年退行性疾病的分子机制220

一、早老性痴呆221

二、帕金森病223

第三篇 分子诊断、预防和治疗225

第十九章 基因操作225

第一节 核酸的理化性质226

一、核酸的一般理化特性226

二、核酸分子杂交的原理是DNA的变性与复性227

第二节 基因的获取228

一、用PCR技术获取基因228

二、用反转录-PCR技术获取基因231

三、从基因文库中获取基因231

四、人工合成基因233

第三节 基因的克隆233

第四节 克隆基因的表达235

一、原核表达系统235

二、真核表达系统235

第五节 基因结构的分析及改造236

一、基因的一级结构分析236

二、基因的改造238

第六节 基因的拷贝数分析239

第七节 基因表达的分析240

一、Northern印迹定性分析基因的表达240

二、RT-PCR定量分析基因的表达240

三、实时RT-PCR定量分析基因的表达240

第八节 基因功能的分析241

一、转基因技术用于基因功能的研究242

二、基因打靶技术用于基因功能的研究243

三、RNA干扰技术用于基因功能的研究244

第二十章 疾病相关基因的克隆与基因功能研究246

第一节 鉴定克隆疾病相关基因的原则246

一、鉴定克隆疾病相关基因的关键是确定疾病表型和基因间的实质联系246

二、鉴定克隆疾病相关基因需要多学科多途径的综合策略247

三、确定候选基因是多种克隆疾病相关基因方法的交汇247

第二节 基因相关疾病克隆的策略和方法248

一、不依赖染色体定位的疾病相关基因克隆策略248

二、定位克隆是后基因组时代的常用策略251

三、利用生物信息数据库有助于疾病相关基因克隆的研究253

第三节 疾病相关基因的功能研究253

一、基因比对及功能诠释254

二、利用工程细胞研究基因功能254

三、研究蛋白质分子间的相互作用，通过了解生物学途径确定基因功能254

四、基因修饰动物是整体研究基因功能的重要方法255

第二十一章 基因诊断256

第一节 基因诊断的概念257

一、DNA是基因诊断的主要对象257

二、基因诊断包括定性和定量分析257

三、基因诊断操作的四个基本步骤257

第二节 基因诊断技术的方法学258

一、利用遗传标志连锁分析间接检测遗传病258

二、针对遗传病致病突变的直接诊断261

第三节 基因诊断的医学应用265

一、基因检测是疾病诊断和风险预测的有力工具265

二、基因诊断是遗传病预防的重要技术手段267

三、基因诊断可用于疗效评价和用药指导268

四、DNA指纹鉴定是法医学个体识别的核心技术268

第二十二章 基因工程药物与疫苗270

第一节 基因工程药物和疫苗的种类及制备体系270

一、基因工程药物与疫苗的种类270

二、基因工程药物和疫苗的制备体系270

第二节 基因工程蛋白质多肽药物271

一、细胞因子类药物271

二、激素类药物272

三、基因工程抗体药物273

四、溶栓和抗凝血药物274

五、其他活性蛋白类药物275

第三节 基因药物277

第四节 基因工程疫苗279

一、病毒疫苗279

二、细菌疫苗280

三、寄生虫疫苗281

四、肿瘤疫苗281

第五节 基因工程药物与疫苗的发展前景282

第二十三章 基因治疗284

第一节 基因治疗的策略和基本程序285

一、基因治疗可修复错误基因或干预异常表达的基因285

二、利用载体将目的基因导入到受体细胞表达是基因治疗的基本程序285

三、病毒载体和非病毒载体均可用于导入目的基因286

四、基因干预可以抑制特定基因的表达292

第二节 基因治疗的临床应用现状292

一、用正常基因替代错误基因治疗遗传病292

二、肿瘤的基因治疗可在多个环节进行292

三、心脑血管病的基因治疗294

四、HIV感染的基因治疗策略是抑制病毒复制或提高机体的免疫功能294

五、开展基因治疗必须遵守国家法规295

第二十四章 分子生物学与药物发现296

第一节 药物发现模式的变革296

一、传统的药物发现模式297

二、现代药物发现策略297

三、未来药物发现模式298

第二节 分子生物学技术在药物发现中的应用299

一、药物靶点299

二、分子生物学研究提供新的药物靶点299

三、分子生物学技术在药物靶点的确认与验证中的应用300

四、分子生物学技术在药物筛选中的应用301

第三节 现代生物学与药物发现302

一、药物基因组学302

二、药物蛋白质组学303

三、其他现代生物学方法与药物发现303

第二十五章 医药生物技术产品的研究开发与管理306

第一节 医药生物技术产品研究开发的一般过程306

一、实验室研究306

二、中试研究306

三、临床前研究307

四、临床研究308

五、新药临床研究与生产的申报和审批309

第二节 医药生物技术产品研究开发的相关法规310

一、医药生物技术产品研究开发相关法规的主要内容310

二、药物非临床研究质量管理规范312

三、药物临床试验质量管理规范313

四、药品生产质量管理规范315

第三节 医药生物技术及其产品的生物安全问题316

一、医药生物技术及其产品生物安全问题的范围316

二、医药生物技术及其产品生物安全问题的预防和控制317

参考书目319

中文索引321

英文索引328